佰仁医疗 (688198): 回答：答：这是一个需要很大篇幅才能回答的话题，也是当年佰仁登陆科创板的必答题。首先是对爱德华抗钙化技术的认知，爱德华是本行业唯一专注各类人工瓣膜研究与开发60余载的伟大公司。爱德华独一无二的抗钙化技术以及牛心包生物瓣的设计与工艺应该是它决胜市场的最重要、最根本的绝活。瓣膜的缝制也许可以模仿，但其数十年来不断研发以及长年临床应用实践积累下来的抗钙化技术与工艺的细节，应该很难被外人所知，我们仅从公开发表的文献和其产品多次注册申报所公开的信息得知，爱德华牛瓣抗钙化技术是从第二代牛瓣的XenologiX Treatment（20世纪80年代后期至2005年）到第三代牛瓣的ThermaFix Process（2006年至今）。前者的原理主要是通过去除牛心包组织内的磷脂成分来抗钙化，代表产品为Perimount；后者的原理是通过加热聚合等反应和加工过程，显著减少了瓣叶组织内未参与交联的戊二醛游离醛基的数量，代表产品为Magna、Sapien XT 和Sapien 3。与此相比，我们之前的研究是基于牛心包瓣叶组织分子的结构及组织成分与植入后（人体或动物）产生钙化的关系，更偏向于通过探索宿主对移植物的反应以及瓣叶组织发生钙化的成因，来寻求有效的抗钙化技术与方法。这些研究，在我师从导师朱晓东院士，于20世纪80年代做研究生的时候就开始了。早在1976年5月，中国第一枚牛心包瓣研制成功，之后这枚牛瓣持续于首例患者体内工作了21年。在此期间，导师朱院士的30余位研究生弟子中，有20余位的学位论文都是有关牛心包瓣的研究，直到2001年佰仁公司的成立，正式拉开了牛心包生物瓣产业化的大幕。与爱德华相比，佰仁的技术优势首先体现在它厚重的传承，朱院士的导师Marian Ionescu教授（英国利兹大学）是牛心包瓣的发明人（1971年4月），半个世纪以来，我们对生物瓣发生钙化过程的追问与各类可能抗钙化途径的探寻从未间断过。我们之前的研究结果表明，牛心包组织骨架主要为Ⅰ胶原纤维，其前胶原蛋白多肽链分子带有的游离羧基以及组织基质中所含的大量游离羧基是导致牛心包瓣过早钙化的主要原因之一。因此，我们依据近代配位化学的原理，成功地创建了利用配位化合物交联牛心包组织骨架胶原和组织基质分子游离羧基的方法，以此延伸为佰仁特有的一系列抗钙化改性技术（详见公司招股书）。另外，我们认为牛心包瓣的抗钙化应该是贯穿于牛心包组织离体（热缺血时间）后的一系列化学改性处理的全过程，生物瓣的抗钙化性能应该是一个综合工艺与技术所达成的结果，其中包括脱细胞（细胞器及细胞残片）、去除组织内的核酸与各种可溶性蛋白，也包含了去除组织磷酯等酯类（XenologiX效应）以及去除部分组织基质等，以最大限度地去除组织的免疫原性。如此过程，应该涵盖了具有类似ThermaFix的效应。另外，通过富含羟基的配位化合物多聚体对牛心包组织骨架分子和组织基质内大量的游离羧基交联，应该具有显著优于ThermaFix的效应（详见公司招股书）。如果2017年FDA批准的RESILIA Tissue算作爱德华第四代抗钙化技术，其代表产品为Inspiris，按公开的信息，该项技术在XenologiX Treatment和ThermaFix Process的基础上加入了甘油（丙三醇）处理工艺，其目的是瓣叶组织可避免于之前含戊二醛保存液中保存（干瓣），因为保存液中的戊二醛会减低ThermaFix Process的抗钙化作用。对此，佰仁最初于2003年10月获批注册的牛心包瓣，其保存液中本来就不含戊二醛，所以与爱德华RESILIA Tissue也就无需比较了。对于抗钙化技术的有效性评价，按照业内共识，与爱德华官宣采用大鼠皮下植入试验一致，即以无抗钙化处理的戊二醛改性牛心包瓣叶组织做对照，把瓣叶组织试样植入幼年大鼠皮下，经过21天、60天和/或120天），取出植入的瓣叶进行组织钙形态学定性和含量的定量测定，从而对瓣膜是否抗钙化进行评价。照此，按国家药监局、中检院等权威机构的抗钙化检测对比试验结果，佰仁瓣膜抗钙化在动物试验数据上显示具有明显的优势（具体数据详见公司招股书）。拷问人工生物瓣是否抗钙化，必需要回答两个问题：1、抗钙化的技术原理与实验结果；2、生物瓣抗钙化最终评价应该是患者术后长期大组的循证医学数据。由于早年疯牛病的原因，爱德华的牛瓣是从2013年开始正式进入中国市场的，至此有8年的时间（尚未见到用于多中心国内患者的数据）。与此相比，2013年是佰仁牛瓣在国内上市的第10个年头，已有约10000余名患者在三个不同瓣位植入了佰仁牛瓣。特别要说的是，广西玉林市第一人民医院单中心299例患者，14年植用佰仁牛心包瓣共计336枚（其中有37位患者换了双瓣），全组患者平均年龄为53.5岁，其中50岁以下的患者占到了33.5%，术前诊断风心病占比为71.13%，术前心功能为Ⅲ-Ⅳ级的患者241位，占84.8%，二尖瓣（MVR）和二尖瓣+主动脉瓣（37位换双瓣患者，DVR ）的患者占到约80%。这组患者反映了国内多数为风心病、年龄偏轻、术前病情重以及以二尖瓣换瓣为主的瓣膜病患病特点。该组患者共随访到294位，随访率达98%以上，其中MVR与DVR全因死亡率与爱德华牛瓣用于老年主动脉瓣的国外文献报道的结果相仿；该组病例中单纯主动脉瓣和三尖瓣位换佰仁牛瓣的术后患者，瓣膜为0毁损。该项随访结果于2020年在海外公开发表。结合另外两家医院早年植入佰仁牛瓣的大组术后长期随访数据，总计约700余例的国内患者术后11-16年的循证医学数据表明，佰仁牛心包瓣的技术优势体现在应用于国内风心病为主的瓣膜病患者，仍可获得满意的抗钙化结果。足够长期大组的临床应用实践，即便是在国内大多数为65岁以下的风心病患者，仍可见到比同类产品有较好的耐久性优势。如果按美国瓣膜病指南，国内大部分的患者只能建议用机械瓣，而不建议用国外生物瓣。

2021-09-27 00:00:00